转载(京虎子) 从疟疾到青蒿素(下)

7. 发现罪魁祸首

做植物药提取,起码要用水提取一次,再用脂溶剂把不溶于水的东西提取出来,美国做抗癌药物筛选就是这样做的。做中药材,除了按熬中药的办法加水烧开,还将蒸馏出的气体冷却成液体进行检测,以免有效成分丢失。

523项目和屠呦呦他们之所以一开始没有发现青蒿的抗疟功效,就是因为拘泥在中草药熬制手段上,失败之后才跳出中药的局限,采用国际上植物提取的办法,用脂溶剂把青蒿中有效成分提取出来。这恰恰说明了青蒿素的发现不是中医的功劳,而是现代医学的功劳。

青蒿素的优势是和奎宁、氯喹等药物的杀疟原虫办法不一样,因为来自植物,副作用相对小,对疟原虫的杀伤范围更大,对当时的耐药性疟原虫一样有杀伤作用。青蒿素在越战后期投入使用,使得北越的恶性疟死亡率下降了30%。

青蒿素是中国微生物学和药学一项伟大的成就,在短短五年中,居然能够找到除奎宁之外的另外一种天然药物,这本身就已经非常了不起,而青蒿素对于疟原虫的杀伤效果还出乎意料地好,是用现代医学技术对传统医学的成就进行去粗取精的一个典范。但是青蒿素的成功和发现奎宁一样有很大的偶然性,也是无法复制的,植物本身并没有预防和抵御疟疾的必要,奎宁和青蒿素都是毫不相干地存在的天然成分,除了这两者外,迄今没有找到任何其他的天然药物。

由于青蒿素出现在越战之间,这种强力抗疟疾药物对于中国来说是一项威力很大的秘密武器,因此青蒿素被列为机密,直到1979年才见诸于报道,即便在中国,直到1980年之后才普遍使用,从1980年到1990年,中国的年疟疾病例从两百万例下降到九十万例,完全是青蒿素的功劳。

在很长一段时间内,国际上对青蒿素的了解十分有限。中国开放之后,外界渐渐了解到中国有这样一种抗疟疾药物。出于中国制药业不能达到国际质量控制的水平,世界卫生组织拒绝认可这个药,除非在美国生产,这一点中国方面坚决不同意。中国和西方科学界之间的不信任使得青蒿素的制剂生产和临床研究也受到影响。

1994年,诺华制药和中方签署协议,进行蒿甲醚-本芴醇复方的研制和生产,于1999年以商品名Riamet问世,2002年已被载入WHO基本药物目录,被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO、无国界医生组织和全球基金推荐为援助用药。和一剂量氯喹只须24美分相比,一个疗程的Riamet要44美元,后来迫于压力,降为2美元一片,以Coartem为商标。

因为政治等原因,青蒿素从发现到被广泛应用在疟疾治疗上间隔了30年,结果大势已去。

这涉及到全球疟疾控制。

19世纪末,疟疾的病原和传播途径终于搞清楚了。

对于是什么东西引起疟疾,上千年来一直认为是坏空气或者邪气。

1717年,意大利医生乔瓦尼·兰锡西认为疟疾总是在蚊子很多的沼泽地流行,在排水后会一度消失,很可能其毒性不是因为空气而是因为蚊子而传播的。1822年,美国医生艾伯特·金列举出蚊子传播疟疾的19条证据。1854年,路易斯·博泊也认为蚊子是传播疟疾的罪魁祸首。但这些见解由于没有科学上的严谨证据而不被广泛认可。

1871年意大利病理学家科拉多·托马西-克鲁代利和艾德温·克雷白在罗马的沼泽地里采集了空气和泥土的样本,在显微镜下从这些样本中看到了杆菌,将这些杆菌给兔子注射后,兔子出现发热和寒战,在兔子的身体中,他们找到了这种杆菌。1879年,他们公布了这个发现,把这种杆菌称为疟疾杆菌。

这个发现马上被以科赫为代表的微生物专家肯定了,因为非常符合当时微生物学的大潮流,而且也很好地解释了疟疾广泛传播的原因,因为空气中有这种细菌,从科学上给了“坏空气”一个解释。这样一来,下一步就可以制备细菌疫苗,从而从根本上征服疟疾。

1880年11月,法国军医阿方索·拉韦郎在阿尔及尔的康斯坦丁用显微镜观察疟疾病人的血液样品。当时做显微镜观察时要将血样在化学物中浸泡一下,这个程序把疟原虫都杀死了或者分解成不可见的形状,而拉韦郎则直接观察新鲜血样。新鲜血液如果还是温的话一样不能观察到疟原虫,拉韦郎也一直观察新鲜血样,也就是滴一滴血在玻璃片上,但这一次他放好血样后并没有立即观察,而是去喝了一杯咖啡,15分钟后回来观察,这段期间内,玻璃片上血样已经冷却了,疟原虫变得活灵活现,这是人类第一次看到疟原虫。

拉韦郎重复了很多次,而且发现给病人服用奎宁后血样中的疟原虫消失了,这种东西不是细菌。但他并不知道是什么东西。回到欧洲后,他发表了自己的发现,受到微生物界的一致反驳,法国的微生物权威认为这个军医把血样污染了,托马西-克鲁代利认为那是死细菌,如日中天的微生物大师科赫同样反对,在一片反对声中,拉韦郎提出另外一个没有人相信的理论:这种微生物是通过蚊子传播的。

8. 灭蚊

与此同时,在密西西比河畔,一位叫乔治·米勒·斯滕伯格的美国军医试图重复托马西-克鲁代利和克雷白的实验。他在疟疾孳生地采集来土壤和空气样品,回到实验室里分离到细菌,然后给兔子注射,兔子如料出现高热。可是斯滕伯格觉得这种高热不像疟疾,觉得应该有对照组,于是他给另外一组兔子注射了自己的唾液,兔子出现同样的高热,斯滕伯格肯定自己不是疟疾病人,也就是说疟疾不是所谓的疟疾杆菌引起的。

因为疟疾杆菌的理论是如此的完美,微生物界彻底地忽视了两位不起眼的军医的发现,只有一位远在中国的英国医生注意到了。帕特里克·曼森出身很不错,接受了良好的教育,先后获得医学学士、外科学硕士和医学博士学位,一毕业就跑到台湾,给大清朝海关当医生去了。在台湾呆了5年后,他在中国大陆的各个口岸工作了13年,并在香港行医。

曼森在台湾证明了丝虫病是蚊子传播的,第一次证明蚊子可传播疾病并创立了热带医学。在他的支持下,驻印英军军医罗纳德·罗斯在一只吸完疟疾病人血的按蚊的头里面看到疟原虫。

罗斯于1902年获得第二届诺贝尔生理学和医学奖。拉韦郎获得1907年诺贝尔生理学和医学奖,这样诺贝尔奖颁发七年之内,就两次授予和疟疾病原和传播有关的研究成果,足见疟疾之重要。

与此同时,在已就任美国陆军医学总监斯滕伯格的支持下,以军医沃尔特·里德为首的一组科学家在古巴研究黄热病中取得重大突破,证明了蚊子是传播黄热病的中间宿主。里德获诺贝尔奖的呼声极高,但他因为在古巴期间损害了健康,于1902年底去世。

另外一名军医威廉·戈加斯在哈瓦那组织灭蚊行动,半年之后哈瓦那黄热病绝迹。1903年,美国从法国人手中接手巴拿马运河项目,戈加斯在运河区大力灭蚊,使得一度猖獗的疟疾得到控制,巴拿马运河得以顺利完工。

二战期间,双对氯苯基三氯乙烷,简称DDT的杀虫药得宠。DDT早在1874年就由奥地利化学家奥特马·蔡德勒合成出来,但它的杀虫效果直到1939年才被瑞士科学家保罗·米勒发现,并因此获得1948年诺贝尔生理学和医学奖。二战期间美国为了预防欧洲流行的伤寒和热带战场流行的疟疾而大规模筛选杀虫剂,发现DDT的效果最好,评价极高。

DDT一上市就引起美国农民的抢购。1944年DDT在美国的销售额为1千万美元,主要被军队买走了,1945年的销售额为1亿1千万美元,基本上被农民买去了。

洛克菲勒基金会抗疟疾项目于1946年进行撒丁岛灭蚊行动,1947年撒丁岛出现了75000例疟疾,1951年项目结束,岛上只出现9例疟疾。

与此同时,美国开展了全国灭蚊行动,主要是在室内喷洒DDT,五年后疟疾在美国绝迹。其实在此之前,由于环境和卫生的改善,疟疾在美国的传播途径已经被切断了,疟疾的消失指日可待,但功劳被完全归功于DDT。

受到鼓舞,希腊、委内瑞拉、斯里兰卡、意大利等国纷纷用DDT灭蚊,都取得了巨大的成效,全球范围内,粮食产量在1947年到1979年之间增加了一倍,除了化肥的功劳之外,DDT居功甚伟。经过几年的喷洒,希腊已经很少见到昆虫了,橄榄的产量增加了25%。斯里兰卡的疟疾发病数从1947年的3百万例下降到1956年的7300例。

在此基础上,世界卫生组织于1955年开始全球灭疟疾项目。

就在这个时候,生态学家开始提出警告,认为这样会导致生态灾难,耐DDT昆虫包括蚊子也相继被发现,但WHO和疟疾学家们依旧相信很快就能够彻底消灭疟疾。1958年美国政府为全球五年灭疟疾项目拨款,项目开展得很顺利,1960年,有十几个国家消灭了疟疾,另外十几个国家的疟疾病例骤减,印度从年发病7500万到少于10万,斯里兰卡的人均寿命从40岁上升到57岁,希腊、摩洛哥和印度尼西亚的稻米产量增加了10倍,在柬埔寨,土地的价值翻倍。

人们普遍认为,假以时日,治疗疟疾和其他热带病的药物渐渐退出市场,一度非常热门的疟疾专业没人学了,疟疾学家纷纷转向,人们开玩笑地说,在灭绝疟疾之前,疟疾专家先被DDT灭绝了。

9. 卷土重来

这场全球行动的一个问题是疟疾的故乡非洲并没有包括在这项全球计划内。其次没有考虑到监测的难度,撒药还好完成,但抽样就难了,很多国家的监测者干脆偷工减料,随便采点血去充数。另外各国广泛使用DDT作为农业杀虫剂,对于蚊子来说,也是一种低剂量的促进基因变异的行为。

耐药性蚊子的报道一直没有断过,到了WHO不得不承认的地步,1962年,WHO宣称耐药性蚊子的存在不足以影响消除疟疾计划,而英国皇家热带医学和卫生学会则得出相反的报告,认为耐药性蚊子的出现已经严重影响了灭疟行动的进展。

雷切尔·卡森于1962年出版了畅销书《寂静的春天》,讲述了生态破坏,其中包括DDT,引起了公众的注意。卡森在书中做出了准确的预言,即便继续灭蚊,也无法达到消灭疟疾和黄热病的目的,因为蚊子会产生抗药性。后来试验证明,花七年时间,就能产生出具有抗药性的蚊子,不仅对DDT,对于其他杀虫剂也一样。

《寂静的春天》如一石激起千重浪,彻底粉碎了因为DDT而出现的科学迷信,让人们重新意识到人与自然之间的平衡的重要性,意识到环境保护的重要性。DDT这种东西的半衰期超过30年,在环境中长期存在,造成严重的污染,它不分青红皂白地把所有的昆虫都杀死,导致了一场生态灾难。蚊子对DDT很快产生了抗药性,使得DDT不再有那样大的效果。当然,全球灭疟疾行动还是很有成绩的,救活了无数人的生命。1970年,WHO终于承认了耐药性的问题,1973年建议各国换用其他药物。美国则于这一年禁用DDT。中国于2007年禁止生产DDT,使得印度成为迄今唯一一个仍然生产和使用DDT的国家。

美国本土已经有足够的DDT了,鸟吃了被DDT毒死的昆虫后死了,牲畜吃了带DDT的昆虫和草,就把DDT带进人的饮食中,早在1955年,美国人每天吃进去的DDT就达184毫克。

1963年后,美国国会不再为全球灭蚊行动拨款,WHO和其他国际组织马上成了穷光蛋,然后就是疟疾病例回升。斯里兰卡在1963年只有18例疟疾,6年后超过50万,同一段期间印度的疟疾病例从5万上升到1百万,中美洲从7万变成12万,阿富汗从2300变成2万。

1963年是全球年疟疾病例的历史最低点,从3亿5千万下降到1亿例。就是在这个时候,人们观念上出现了一个巨大的转折。原先认为人类最大的危机是疾病,从这时起改为人口过多。灭蚊行动虽然延长了人的寿命,但并没有推动经济发展,反而导致严重的经济问题,疟疾少了并没有使得粮食产量增高到理想的程度,结果更多的人来抢夺本来就有限的资源,不死于疟疾的人们反而死于饥饿。当然并不是说还要继续让传染病成为控制人口的工具,而是因为控制疟疾骤然增加了很多人口,尤其在第三世界国家,同时经济发展没有跟上,产生了许多的社会问题。在控制传染病上,要防疫和经济发展齐头并进。

灭蚊这条消灭中间传播者的道路走不下去了,还有一条路,就是减少疟疾病人的数量,让蚊子吸不出疟原虫来。

奎宁问世后,价格一直很昂贵。只有意大利政府于1902年免费发放奎宁,但广大民众对此疑心重重,各种谣言四起,最后大部分奎宁发下去后没有被服用,很多农民干脆把奎宁喂猪吃了。

氯喹出现之后,终于有了便宜药,因为以灭蚊为主,氯喹并没有大规模应用,灭蚊失败后,一些国家在食盐和面包里加入氯喹,这个小剂量的应用不仅不能控制疟疾,反而帮助疟原虫产生耐药性。

氯喹之后的药物和氯喹在机理上比较一致,疟原虫很容易产生耐药性,使得耐药性疟原虫彻底成了气候。1982年到1997年之间的疟疾病例是1962年到1981年之间疟疾病例的4倍。耐药性疟疾杀死的人已经超过氯喹救活的人数了。

青蒿素如大旱甘霖,这种植物来源的新药走与奎宁、氯喹等现有药物不同的抗疟路线,疟原虫很难很快产生耐药性,如果能够突然间大规模使用的话,会对疟原虫以沉重打击,控制疟疾在全球的流行,趁着全球灭蚊的效果还没有完全消失,进一步打压疟疾,也许会为人类赢得五十年到一百年的时间。

但是,由于中国处于文革后期,青蒿素一直没有被广泛应用。从越战后期开始,青蒿素在使用中一来范围不够,二来剂量不足,给了疟原虫以适应的机会。

2000年青蒿素被推广后,由于复合青蒿素比氯喹贵十倍到二十倍,许多贫穷国家无法负担得起。国际组织如联合国儿童基金会和全球基金也因此继续分发氯喹,1999年到2004年之间,95%得疟疾的非洲儿童得到的是氯喹,在绝大多数情况下只起到退烧的作用。这种情况直到2004年才开始改变。

可是复合青蒿素的应用还是很不理想,国际组织给非洲国家购买复合青蒿素的专款只有不到一半用在购买药品上,其余被非洲各国政府挪为他用。而市场上的青蒿素大多是没有经过标准化生产的药品,甚至有很多假药。在亚洲,假药占起码三分之一。另一方面,病人服药大多没有服满一疗程,给了疟原虫变异的机会。

就在国际组织终于花大钱为贫穷国家购买复合青蒿素的同一年,在实验动物身上已经发现疟原虫出现针对青蒿素的基因变异,到2007年,复合青蒿素已经对30%的疟疾病例无效。在柬埔寨进行的严格的大规模使用青蒿素治疗疟疾的临床试验中,虽然非常有效,但始终不能彻底消灭疟原虫,总有极少数疟原虫顽强地存在着。各种迹象表明,和其他抗疟疾药一样,耐青蒿素的疟原虫已经出现了,复合青蒿素疗法很可能已经是又一个过去时了。其在抗疟史上的地位无法和奎宁相比,只能和氯喹等同。

一个几十年甚至上百年不遇的机会失去了,就只好等下一个机会。在下一个新的抗疟疾药物出现之前,疟疾的流行会猖獗到什么程度?

每年全球的疟疾病例在3亿到5亿例之间,死亡人数在1百万人到2百万之间,主要是非洲的儿童。在这个地球上,每一百个人每年至少有5个人得疟疾,无论在感染人数和还是在人口比例上,毫无疑问,疟疾是排名第一的传染病。

人类和疟疾的战争,似乎又回到了起点。

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